굶으면 다 빠지는데 뼛속 지방만 늘어난다 — 골수 지방의 역설

몸속 지방의 열에 하나는 뼛속에 있다

골수는 피를 만드는 곳으로 배운다. 적혈구와 백혈구와 혈소판이 거기서 나온다는 설명은 맞다. 다만 그 설명은 골수 공간의 절반도 채우지 못한다. 성인 초기에 이르면 온몸의 골수강을 채운 질량 가운데 약 70퍼센트가 지방조직이고, 이 조직을 다 합치면 몸 전체 지방량의 10퍼센트 정도가 된다. 몸무게 대비로 따지면 작아 보이지만, 지방을 저장고 단위로 세는 관점에서는 결코 작은 자리가 아니다.

이 지방에는 이름이 있다. 골수 지방조직, 영어로는 marrow adipose tissue라고 하고 줄여서 MAT 또는 BMAT라고 쓴다. 이름이 따로 붙었다는 것은 피하지방이나 내장지방과 같은 것으로 보지 않는다는 뜻이다. 실제로 이 조직은 지방산 조성도, 인슐린에 반응하는 방식도, 주변 세포와 주고받는 신호도 다른 저장고와 구분된다는 보고가 쌓여 있다.

그런데 이 조직이 별개의 기관처럼 다뤄지기 시작한 것은 그리 오래되지 않았다. 오랫동안 골수 지방은 피를 만드는 세포가 빠져나간 자리를 메우는 채움재 정도로 취급됐다. 조직 표본에서 흔히 보이는데 하는 일이 뚜렷하지 않으면 대개 그런 대접을 받는다. 관점이 바뀐 계기는 이 지방이 상황에 따라 늘고 주는 방식이 다른 지방과 정반대라는 것이 드러나면서였다.

빨간 골수가 노랗게 바뀌는 일

갓 태어났을 때 골수는 거의 전부가 붉다. 붉은 이유는 피를 만드는 세포로 빽빽하기 때문이다. 자라면서 이 적색골수는 순서를 지켜 노란 골수로 바뀐다. 손끝과 발끝처럼 몸의 바깥쪽에서 시작해 몸통 쪽으로 좁혀 들어오는 방향이다. 노랗게 보이는 것은 지방방울 안에 든 카로티노이드 때문이다.

이 전환은 숫자로도 잡힌다. 골수의 지방 함량은 대략 40퍼센트에서 80퍼센트로 올라가고, 같은 기간 골수의 혈관 분포는 줄어든다. 성인이 된 뒤에도 변화가 멈추지는 않는다. 골수 지방은 10년마다 약 6~7.5퍼센트씩 늘어난다고 보고돼 있다. 자기공명영상으로 부위별 골수 지방과 지방산 불포화도를 정량한 연구들은 이 증가가 성별과 나이, 그리고 뼈의 위치에 따라 다르게 나타난다는 것도 함께 보였다.

여기서 놓치기 쉬운 대목이 있다. 이 전환은 병이 아니라 정상적인 성숙 과정이다. 골수가 노랗게 변했다는 사실 자체는 이상 소견이 아니다. 문제는 이 정상적인 흐름과는 별개로, 특정 조건에서 골수 지방이 원래 예상되는 방향과 반대로 움직인다는 데 있다.

굶으면 줄지 않고 늘어난다

지방을 저장고로 보는 관점에서 가장 자연스러운 예상은 이렇다. 에너지가 들어오지 않으면 저장고를 헐어 쓴다. 실제로 피하지방과 내장지방은 그렇게 움직인다. 오래 굶은 몸에서 이 두 저장고가 줄어드는 것은 확인된 사실이다.

골수 지방은 그 규칙을 따르지 않는다. 급성 기아 상태에서 골수 지방은 다른 지방처럼 분해되지 않았고, 신경성 식욕부진처럼 칼로리 부족이 오래 이어진 상태에서는 오히려 증가했다. 신경성 식욕부진을 다룬 검토 논문은 이 대목을 두고 대다수 연구가 정상 체중 대조군에 비해 골수 지방이 늘어난 것을 보였다고 정리했다.

이 그림이 기묘한 이유는 같은 몸 안에서 방향이 갈리기 때문이다. 겉으로 보이는 지방은 눈에 띄게 빠져 있는데, 뼛속 지방만은 반대로 불어나 있다. 그래서 이 조직을 다루는 논문들은 제목에 아예 역설이라는 단어를 넣는다. 저장고라면 응당 헐어 써야 할 상황에서 불어나는 저장고를 어떻게 설명할 것인가가 이 분야의 출발점이다.

가장 널리 언급되는 설명은 이 지방이 애초에 전신용 비상 연료가 아니라 국소용일 수 있다는 것이다. 골수 안에서는 계속 피를 만들어야 하고 뼈도 계속 새로 놓인다. 전신 에너지가 부족할 때 그 국소 작업에 쓸 연료를 곁에 쌓아 두는 쪽이 유리하다면, 전신이 마르는 동안 이 저장고만 커지는 그림이 말이 된다. 다만 이 설명은 아직 제안이지 확정된 기능이 아니다.

렙틴이 아니라 스트레스 호르몬 쪽이었다

원인을 찾을 때 처음 의심받은 것은 렙틴이었다. 렙틴은 지방조직이 내보내는 호르몬이고, 굶으면 급격히 떨어진다. 저렙틴혈증이 골수 지방을 늘린다면 설명이 깔끔해진다. 실제로 사람을 대상으로 한 연구에서 렙틴은 요추 4번 골수 지방과 반대 방향으로 움직였다.

그런데 원인을 가려내려고 설계된 실험은 다른 답을 내놓았다. 2016년 Endocrinology에 실린 연구는 제목에서부터 결론을 밝혔다. 칼로리 제한 중에 일어나는 골수 지방 확장은 순환 글루코코르티코이드의 증가와 연관됐고, 저렙틴혈증과는 연관되지 않았다는 것이다. 굶는 상태 자체가 만들어 내는 스트레스 호르몬 쪽이 더 앞자리에 놓인 셈이다.

이 방향은 뒤이은 실험에서도 이어졌다. 조직 안에서 글루코코르티코이드 활성을 증폭시키는 효소인 11베타 수산화스테로이드 탈수소효소 1형을 없앤 생쥐에서는 칼로리 제한으로 유도되는 골수 지방 증가가 억제됐는데, 수컷에서만 그랬고 암컷에서는 그렇지 않았다. 한편 골수 지방세포에서 글루코코르티코이드 수용체를 없앤 다른 실험에서는 뼈와 조혈에 미치는 영향이 크지 않았고 칼로리 제한에 따른 골수 지방 확장도 막지 못했다. 같은 축을 건드려도 어디를 건드리느냐에 따라 결과가 갈린 것이다.

사람에서 확인된 것은 대부분 연관의 형태다. 신경성 식욕부진을 다룬 검토 논문은 전지방세포 인자 Pref-1이 골수 지방과 같은 방향으로, 인슐린 유사 성장인자 1은 반대 방향으로, 결합단백질 IGFBP2는 같은 방향으로 움직였다고 정리했다. 그렐린이 성장호르몬분비촉진제 수용체 1a가 아닌 다른 경로로 골수의 지방 생성을 자극할 가능성도 제안돼 있다.

골수 지방이 많을수록 뼈는 약했다

골수 지방이 주목받은 실질적인 이유는 뼈와 붙어 있기 때문이다. 골수 지방과 골밀도는 반대 방향으로 움직인다는 관찰이 건강한 사람에서도, 신경성 식욕부진 환자에서도 반복해 보고됐다. 골수 지방이 많은 쪽이 골밀도가 낮았다는 뜻이다.

그 임상적 무게는 가볍지 않다. 신경성 식욕부진 여성에 관해서는 거의 90퍼센트가 같은 연령대 여성보다 골밀도가 1 표준편차 이상 낮다는 보고가 있다. 이 질환에서 가장 흔한 장기 합병증이 골 소실과 골절 위험 증가라는 서술도 같은 자리에 붙어 있다.

왜 반대로 움직이는지에 대해 가장 자주 인용되는 설명은 갈림길 가설이다. 골수 안의 간엽줄기세포는 뼈를 만드는 세포로도, 지방을 만드는 세포로도 자랄 수 있다. 한쪽으로 많이 가면 다른 쪽이 준다는 시소 구도다. 직관적이고 그림으로 그리기도 좋다.

다만 이 대목에서 한 걸음 더 나가면 근거를 넘는다. 지금까지 사람에게서 확인된 것은 두 값이 반대로 움직인다는 연관이다. 골수 지방이 뼈를 약하게 만든 것인지, 뼈가 약해지는 조건이 골수 지방도 함께 늘린 것인지, 아니면 저체중이라는 제3의 상태가 둘 다를 만든 것인지는 이 관찰만으로 가려지지 않는다.

뼈에 도달한 암세포가 이 지방을 쓴다

이 조직이 암 쪽 연구에 등장하는 이유는 위치 때문이다. 전립선암과 유방암은 뼈로 잘 퍼지고, 다발골수종과 백혈병은 아예 골수가 무대다. 암세포가 뼈에 도달하면 그곳에 이미 자리 잡고 있는 세포와 물질을 주고받는데, 골수에서 가장 흔한 이웃 가운데 하나가 지방세포다.

실험은 비교적 또렷한 그림을 내놓았다. 전립선암과 유방암 세포를 골수 지방세포와 함께 배양하거나 그 배양액에 노출시키면, 암세포 세포질에 지질이 쌓이고 지방산 수송체 CD36과 지질 샤페론 FABP4, 지질방울 표지 단백질인 페릴리핀 2의 발현이 크게 올라갔다. 같은 조건에서 염증 신호인 인터루킨 1베타와 산화 스트레스 단백질 HMOX-1도 유도됐고, 세포의 성장과 침습성이 함께 늘었다. 2013년 Oncotarget 논문은 골수 지방세포가 뼈에서 종양 성장을 촉진하며 그 경로가 FABP4에 의존한다고 보고했다.

지질이 실제로 건너간다는 것도 확인됐다. 연구팀은 푸리에 변환 적외선 미세분광법으로 동위원소 표지를 붙인 지방산이 사람 중간엽줄기세포에서 분화시킨 지방세포로부터 전립선암 세포로 이동하는 것을 관찰했고, 환자에게서 얻은 뼈 전이 검체에서도 인접한 골수 지방세포로부터의 지질 흡수를 보았다. 혈액암 쪽에서는 2017년 Cancer Research 논문이 급성 단핵구성 백혈병 세포가 골수 지방세포가 공급한 지방산으로 지방산 산화를 돌려 AMPK를 활성화하고 생존에 유리한 유전자 발현 네트워크를 유지한다고 보고했다.

체중이 돌아오면 되돌아온다

이 주제에서 가장 덜 알려졌지만 실질적으로 중요한 대목이 있다. 신경성 식욕부진에서 늘어난 골수 지방은 체중이 회복되면 되돌아간다고 보고됐다. 검토 논문은 이 가역성을 근거로, 늘어난 골수 지방이 영구적인 변화라기보다 저체중이라는 상태에 붙어 있는 현상이라고 정리했다.

가역적이라는 말은 두 가지를 동시에 뜻한다. 하나는 안심할 근거다. 이 변화가 한번 생기면 되돌릴 수 없는 손상이라는 서술은 근거가 없다. 다른 하나는 해석의 방향이다. 상태와 함께 움직이는 값이라면 이 지방은 원인이라기보다 표지에 가까울 수 있다. 무엇이 원인이고 무엇이 표지인지를 가리는 일은 이 분야에서 아직 끝나지 않았다.

연구팀이 직접 그은 선

이 글에서 인용한 자료 가운데 가장 넓게 훑은 것은 신경성 식욕부진의 골수 지방 역설을 다룬 검토 논문이다. 그 논문이 스스로 적어 둔 문장을 옮기면 이렇다.

• “The role and function of MAT remains unknown.” — 골수 지방의 역할과 기능은 여전히 알려져 있지 않다.
• “Whether estrogen is a determinant of MAT in AN is not known.” — 에스트로겐이 신경성 식욕부진에서 골수 지방의 결정 요인인지는 알려져 있지 않다.
• “Further studies are needed to elucidate the determinants of MAT which will allow us to better understand the function of this adipose tissue depot.” — 결정 요인을 밝히려면 추가 연구가 필요하다.

정리하면 이 조직에 관해 확정에 가까운 것은 존재와 규모, 그리고 어떤 조건에서 늘고 주는지의 관찰까지다. 성인 골수강 질량의 약 70퍼센트를 차지하고 전신 지방의 10퍼센트쯤 되며, 나이가 들수록 늘고, 오래 굶으면 다른 지방과 반대로 늘고, 많을수록 골밀도는 낮았고, 체중이 회복되면 되돌아갔다. 여기까지가 관찰이다.

반대로 확정이 아닌 것은 이 조직이 무엇을 위해 있는가, 늘어나는 것이 몸에 유리한 적응인가 불리한 손상인가, 어떤 호르몬이 사람에서 결정적인가, 그리고 이것을 줄이는 개입이 뼈나 암의 결과를 바꾸는가이다. 마지막 항목은 시험 자체가 없다. 이 글이 어떤 실천법으로 끝나지 않는 이유가 여기에 있다.

그래서 오늘 할 수 있는 것

이 주제에서 정직하게 말할 수 있는 실천은 골수 지방을 겨냥한 것이 아니라, 골수 지방이 함께 움직이는 상태를 겨냥한 것들뿐이다. 세 가지로 좁혔고, 셋 다 본문에 이미 나온 사실 위에만 서 있다.

반대로 이 글에서 나올 수 없는 실천도 분명히 해 둔다. 골수 지방을 줄이는 방법, 그것으로 뼈를 튼튼하게 하거나 전이를 막는 방법은 아직 없다. 그런 방법을 제시하는 글이 있다면 그건 연구가 아직 가지 않은 자리를 앞질러 간 것이다.

자주 묻는 질문

참고 자료

이 글은 아래 자료를 바탕으로 정리했다. 본문의 해석은 각 자료의 결론을 넘어서지 않도록 했고, 확인되지 않은 부분은 그렇다고 밝혔다.

• The paradox of marrow adipose tissue in anorexia nervosa. Bone. 2019;118:47-54. — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• Expansion of Bone Marrow Adipose Tissue During Caloric Restriction Is Associated With Increased Circulating Glucocorticoids and Not With Hypoleptinemia. Endocrinology. 2016;157(2):508-521. — academic.oup.com
• Deletion of Hsd11b1 suppresses caloric restriction-induced bone marrow adiposity in male but not female mice. Journal of Endocrinology. 2024;262(2). — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• Bone marrow adipose cells — cellular interactions and changes with obesity. Journal of Cell Science. 2020;133(5):jcs238394. — journals.biologists.com
• Bone marrow adipocytes promote tumor growth in bone via FABP4-dependent mechanisms. Oncotarget. 2013;4(11):2108-2123. — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• Bone Marrow Adipocytes Facilitate Fatty Acid Oxidation Activating AMPK and a Transcriptional Network Supporting Survival of Acute Monocytic Leukemia Cells. Cancer Research. 2017;77(6):1453-1464. — aacrjournals.org
• Gender- and Age-Associated Differences in Bone Marrow Adipose Tissue and Bone Marrow Fat Unsaturation Throughout the Skeleton, Quantified Using Chemical Shift Encoding-Based Water-Fat MRI. — pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• Why are our bones full of fat? The secrets of bone marrow adipose tissue. Society for Endocrinology. — endocrinology.org