비만이 염증을 켜는 스위치 — 재료가 남아도는 것이 문제였다

「살이 찌면 염증이 생긴다」가 설명하지 못한 것

비만과 염증을 잇는 설명은 대개 이렇게 간다. 지방세포가 커지면 산소가 모자라고, 죽는 세포가 늘고, 그 자리를 치우러 온 면역세포가 염증 물질을 낸다. 틀린 말은 아니다. 다만 이 설명은 «어디서부터 과해지는가»를 말해 주지 않는다. 청소는 원래 면역세포가 하는 일이다. 그 일이 왜 비만한 몸에서만 멈추지 않고 계속되는지가 비어 있었다.

그 빈자리를 두고 그동안 여러 후보가 오갔다. 지방산이 면역 수용체를 직접 건드린다는 설명, 장에서 새어 나온 세균 성분이 자극한다는 설명, 스트레스를 받은 소포체가 신호를 보낸다는 설명이 각각 근거를 갖고 있었다. 그런데 이번 연구는 전혀 다른 곳을 짚었다. 면역세포가 «무엇을 먹느냐»가 아니라, 그 안에서 «DNA 재료의 균형»이 어떻게 되느냐였다.

여기서 재료란 dNTP를 말한다. 세포가 DNA를 새로 만들 때 하나씩 이어 붙이는 벽돌이다. 세포는 이 벽돌을 늘 넉넉히 두지 않는다. 필요할 때 만들고, 남으면 부순다. 남아도는 벽돌이 오히려 문제를 일으키기 때문이다.

이 물음이 작은 문제가 아닌 이유는 규모에 있다. 연구를 발표한 기관은 전 세계 비만 인구를 약 9억 명으로 적었다. 여덟 명 중 한 명꼴이다. 그리고 비만이 위험을 올린다고 알려진 병들 — 제2형 당뇨, 심혈관 질환, 지방간, 일부 암 — 은 염증이라는 공통 항목을 갖고 있다. 중간 단계를 모르면 그 공통 항목을 겨냥할 수도 없다.

대식세포 안에서 벌어진 네 단계

연구가 그린 경로는 네 칸으로 정리된다. 비만한 몸의 대식세포 안에서 순서대로 일어난다.

첫째, 비만한 상태에서 SAMHD1이라는 효소에 인산기가 붙는다. 이 붙음은 효소를 켜는 것이 아니라 끄는 쪽이다. 연구는 이것을 억제성 인산화라고 부른다.

둘째, SAMHD1이 하던 일이 멈추면서 세포질에 dNTP가 쌓인다. 부수는 쪽이 쉬니 재료가 남는다.

셋째, 남은 재료가 수송체를 타고 미토콘드리아 안으로 들어간다. 그 안에서 미토콘드리아는 자기 DNA를 평소보다 많이 만들고, 많이 만들어진 그 DNA가 산화된다.

넷째, 산화된 미토콘드리아 DNA가 NLRP3라는 감시 장치를 과하게 켠다. 그 결과 인터루킨-1베타라는 염증 물질이 과하게 나온다.

이 네 칸을 한 줄로 줄이면 이렇다. 재료가 남아돌아 → 발전소가 DNA를 과하게 만들고 → 그 DNA가 상해서 → 경보가 울린다.

SAMHD1은 잠가 두는 수도꼭지다

SAMHD1이라는 이름은 낯설지만 하는 일은 단순하다. 세포질에 떠다니는 dNTP를 붙잡아 분해한다. 재료를 «만드는» 효소가 아니라 «치우는» 효소다. 수도꼭지에 비유하면 물을 트는 쪽이 아니라 배수구를 열어 두는 쪽에 가깝다.

인산화라는 말도 짚고 넘어가자. 단백질에 인산기라는 작은 덩어리가 붙는 일이다. 세포가 단백질을 켜고 끄는 가장 흔한 방법이 이것이다. 단백질을 새로 만들거나 없애는 것보다 훨씬 빠르고, 필요하면 떼어 내 되돌릴 수도 있다. 스위치라는 비유가 정확한 이유가 여기에 있다 — 껐다 켰다 하는 것이지 부수는 것이 아니다.

그래서 이 발견이 흥미로운 것이다. 비만한 몸에서 이 효소는 망가진 것이 아니라 꺼져 있다. 망가진 것은 되돌리기 어렵지만 꺼진 것은 다시 켤 여지가 있다.

이 효소가 왜 중요한가는 다른 자리에서 이미 알려져 있었다. 재료가 지나치게 많으면 DNA 복제가 부정확해지고, 세포 안에 떠다니는 DNA 조각이 늘면 면역계가 그것을 «침입자의 흔적»으로 읽는다. 그래서 세포는 평소에 재료를 넉넉히 쌓아 두지 않는다. 필요한 만큼만 두고 나머지는 치운다.

이번 연구가 새로 보탠 것은 비만이라는 상태가 그 배수구를 잠근다는 관찰이다. 유전자가 망가진 것도 아니고, 효소가 사라진 것도 아니다. 인산기 하나가 붙어 일을 멈춘 것뿐이다. 그리고 그 하나가 뒤의 세 칸을 차례로 밀어냈다.

🔴 다만 여기서 정직하게 남겨야 할 대목이 있다. 비만한 상태가 어떤 신호로 그 인산기를 붙이는지는 이 연구가 답하지 않았다. 연구진은 그것을 다음 과제로 적어 두었다. 스위치가 눌린 것은 확인했지만, 누가 눌렀는지는 아직 모르는 셈이다.

재료가 남아돌면 미토콘드리아가 DNA를 더 만든다

미토콘드리아는 세포 안의 발전소로 알려져 있지만, 자기만의 DNA를 따로 갖고 있다는 점에서도 특이하다. 아주 오래전 세포 안으로 들어와 살게 된 세균의 후손이라는 설명이 널리 받아들여진다. 그래서 미토콘드리아 DNA는 우리 세포핵의 DNA보다 세균의 DNA를 더 닮았다.

이 닮음이 뒤에서 중요해진다. 면역계는 «세포 밖에 있어야 할 것이 안에 있을 때» 경보를 울리도록 설계돼 있는데, 미토콘드리아 DNA는 그 조건에 잘 걸린다. 평소에는 미토콘드리아 안에 얌전히 갇혀 있어 문제가 없다.

남아도는 dNTP가 미토콘드리아 안으로 밀려 들어가면 그 균형이 깨진다. 재료가 넉넉하니 DNA를 더 만들고, 많이 만든 만큼 산화 손상을 입은 것도 늘어난다. 발전소는 원래 활성산소가 나오는 자리다. 새로 만든 DNA가 그 한복판에 놓이는 셈이다.

연구가 확인한 것은 여기까지 이어지는 연결이다. 세포질 재료가 늘고, 미토콘드리아 DNA 합성이 늘고, 산화된 형태가 늘었다.

산화된 DNA가 «침입 신호»로 읽힌다

NLRP3는 세포 안의 경보 장치다. 정확히는 여러 단백질이 모여 만드는 복합체이고, 이것이 조립되면 염증 물질을 만드는 효소가 켜진다. 이름은 낯설어도 결과물은 익숙하다. 인터루킨-1베타는 열이 나고 붓고 아픈 감각의 뒤에 있는 물질 가운데 하나다.

이 장치가 반응하는 대상은 하나가 아니다. 요산 결정, 콜레스테롤 결정, 세균 성분, 그리고 제자리를 벗어난 미토콘드리아 DNA가 모두 방아쇠가 된다. 산화된 형태가 특히 잘 걸린다는 것은 이전부터 보고돼 있었다.

이번 연구의 기여는 그 방아쇠가 어디서 오는지를 앞 칸까지 거슬러 올라가 짚었다는 데 있다. 비만한 몸의 대식세포가 왜 그렇게 잘 흥분하는지를, 재료 대사의 문제로 설명한 것이다.

그리고 반대 방향으로도 확인했다. 재료가 미토콘드리아로 들어가는 길을 약으로 막자, 비만한 사람에게서 뽑은 대식세포의 과활성이 누그러졌다. 경로를 끊으면 결과도 줄어든다는 것은, 그 경로가 곁가지가 아니라 실제로 작동하는 길이라는 근거가 된다.

연구가 연결을 제시한 자리는 이렇다. 심혈관 쪽으로는 죽상경화가 빨라지는 것, 비만 심근병증에서 심장이 잘 이완되지 않는 것, 혈류가 끊겼다 돌아올 때 손상이 커지는 것이다. 대사 쪽으로는 인슐린 저항성과 포도당 불내증, 그리고 지방간에서 간경변으로 이어지는 경과가 함께 언급된다.

어디까지 확인됐고 어디부터 아직인가

숫자를 다루는 글이니 이 연구가 «무엇으로» 말하고 있는지를 밝혀 둔다.

확인된 쪽은 이렇다. 사람에서는 비만한 사람과 정상 체중인 사람의 혈액에서 뽑은 대식세포를 비교했다. 동물에서는 고지방식을 먹인 생쥐, SAMHD1을 지운 생쥐, 그리고 제브라피시를 썼다. 경로의 각 칸이 서로 이어진다는 것, 그리고 중간을 막으면 끝이 줄어든다는 것이 이 재료들에서 확인됐다.

제브라피시가 끼어 있는 것이 뜬금없어 보일 수 있다. 손가락 두 마디만 한 열대어인데 실험실에서 널리 쓰이는 이유가 있다. 사람과 유전자의 약 70퍼센트를 공유하고, 배아가 투명해서 몸속에서 벌어지는 일을 살아 있는 채로 들여다볼 수 있다. 생쥐로 보기 어려운 장면을 이 물고기가 대신 보여 주는 경우가 있다.

세 종류의 재료를 함께 쓴 이유도 여기에 있다. 사람 세포는 «사람에게도 그런가»를 보고, 유전자를 지운 생쥐는 «그 단백질이 없으면 어떻게 되나»를 보고, 제브라피시는 «살아 있는 몸에서 그 장면이 보이나»를 본다. 한 가지 재료만으로는 각각의 물음에 답할 수 없다.

아직인 쪽도 분명하다. 첫째, 왜 SAMHD1에 인산기가 붙는지가 남아 있다. 둘째, 사람에게 이 경로를 막는 약을 써서 질병 경과가 달라지는지를 본 임상시험은 이 연구가 아니다. 셋째, 세포에서 막았을 때 나아졌다는 것과 사람 몸에서 안전하게 막을 수 있다는 것은 다른 문제다. 미토콘드리아의 DNA 재료 공급을 건드리는 일은 그 자체로 조심스러운 영역이다.

그리고 하나 더. 이 글에 배수나 퍼센트 같은 숫자가 거의 없는 것은 일부러다. 공개된 발표 자료에는 정량 수치가 제시돼 있지 않다. 없는 숫자를 만들어 넣으면 글은 그럴듯해지지만 사실에서 멀어진다.

이 발견이 바꾸는 것과 바꾸지 않는 것

바꾸지 않는 것부터 적는다. 오늘 무엇을 먹고 얼마나 움직일지에 대한 조언은 이 연구로 달라지지 않는다. 체중과 염증의 관계는 이미 알려져 있었고, 이 연구는 그 사이의 «어떻게»를 채웠을 뿐이다.

바뀔 수 있는 것은 약을 만드는 쪽이다. 지금까지 비만의 염증을 겨냥한 시도는 대개 «염증 물질을 막는» 방향이었다. 이 연구는 그보다 앞선 자리에 손댈 수 있는 후보를 하나 내놓았다. 재료가 미토콘드리아로 들어가는 길이다.

앞쪽을 겨냥하는 것이 왜 다른가. 염증 물질을 직접 막으면 그 물질이 하던 «필요한 일»까지 함께 멈춘다. 인터루킨-1베타는 감염을 막는 데도 쓰이는 물질이다. 반면 방아쇠가 «과하게» 만들어지는 자리를 손대면, 평소 수준은 남기고 과한 부분만 줄일 여지가 생긴다. 적어도 이론상으로는 그렇다.

그것이 실제 약이 될지는 다른 이야기다. 세포에서 되는 것과 사람에서 되는 것 사이에는 늘 긴 거리가 있다. 미토콘드리아의 재료 공급을 건드리는 일은 특히 그렇다. 발전소는 몸의 거의 모든 세포에 있고, 대식세포에서만 골라 손대는 방법이 따로 필요하다. 다만 어디를 겨냥할지가 하나 늘었다는 것만으로도 이런 연구는 값을 한다.

그리고 이 글을 읽는 입장에서 남는 것은 조금 다른 것일 수도 있다. 「살이 찌면 염증이 생긴다」는 한 문장이 실은 네 칸짜리 사건이었다는 것. 몸에서 벌어지는 일은 대개 그렇게 여러 칸으로 되어 있고, 그 칸을 하나씩 채워 가는 것이 연구가 하는 일이다.

자주 묻는 질문