오메가3 보충제와 심장 — 시험마다 결과가 갈린 이유

같은 이름, 다른 네 시험

결과를 비교하기 전에 네 시험이 무엇을 누구에게 얼마나 줬는지부터 나란히 놓아야 한다. 이름은 모두 «오메가3 시험»이지만 실제로는 서로 다른 질문을 던졌다.

표의 숫자는 각 시험 원문 초록에서 옮겼고, REDUCE-IT의 비교 기름은 이 시험의 혈액 표지자 분석 논문 제목에서 확인했다. 위 두 줄은 «건강한 사람이 흔한 용량을 먹으면 어떻게 되나»에 가깝고, 아래 두 줄은 «이미 위험이 높은 사람에게 고용량 의약품을 더하면 어떻게 되나»에 가깝다. 이 차이를 놓치면 «오메가3는 효과가 없다»와 «오메가3는 효과가 있다»라는 상반된 문장이 둘 다 맞는 것처럼 들린다.

하루 1 g 캡슐 — 주 결과에서 차이가 없었다

VITAL. 앞선 비타민 D 글에서 다룬 VITAL은 비타민 D와 오메가3를 한 시험에서 엇갈려 배정한 설계였다. 오메가3 쪽은 하루 1 g 캡슐로, 한 캡슐에 EPA 460 mg과 DHA 380 mg이 들어 있었다. 50세 이상 남성과 55세 이상 여성 25,871명을 중앙 5.3년 추적했다.

미리 정한 주 결과인 주요 심혈관 사건(심근경색 · 뇌졸중 · 심혈관 사망)은 오메가3 무리 386명, 위약 무리 419명에게서 생겼고 위험비는 0.92(95% 신뢰구간 0.80~1.06)였다. 침습암은 1.03(0.93~1.13)이었다. 연구진은 초록 결론에 오메가3 보충이 주요 심혈관 사건이나 암 발생을 줄이지 않았다고 적었다. 전체 사망 위험비도 1.02(0.90~1.15)였다.

캡슐이 몸에 들어갔는지는 혈액으로 확인됐다. 오메가3 무리의 혈장 오메가3 지수는 시작 때 2.67%에서 1년 뒤 4.13%로 올랐다.

심근경색 숫자는 따로 읽어야 한다

VITAL에서 눈에 띄는 숫자는 부 결과에 있다. 전체 심근경색은 오메가3 무리 145명, 위약 무리 200명으로 위험비가 0.72(0.59~0.90)였고, 전체 관상동맥질환도 0.83(0.71~0.97)이었다. 반면 뇌졸중은 1.04(0.83~1.31), 심혈관 사망은 0.96(0.76~1.21)이었다.

이 숫자를 «오메가3가 심근경색을 28% 줄인다»로 옮기면 원문보다 앞서 나간 것이다. 연구진은 본문에서 여러 가설을 검정하면서 다중 비교를 보정하지 않았으므로 탐색 결과와 하위 집단 결과는 조심해서 해석해야 한다고 적었다. 주 결과가 차이 없음으로 끝난 시험에서 부 결과 하나가 좋게 나온 것은 다른 시험으로 다시 확인할 가설에 머문다.

ASCEND. 영국에서 진행된 ASCEND는 심혈관 질환이 없는 당뇨병 환자 15,480명에게 1 g 오메가3 캡슐 또는 올리브유 위약을 매일 주고 평균 7.4년을 지켜봤다. 심각한 혈관 사건은 오메가3 무리 689명(8.9%), 위약 무리 712명(9.2%)으로 비율비 0.97(0.87~1.08)이었다. 전체 사망도 9.7% 대 10.2%로 의미 있는 차이가 없었다. 연구진은 두 무리 사이에 심각한 혈관 사건 위험의 유의한 차이가 없었다고 결론 내렸다.

하루 1 g이라는 흔한 용량을 일반 인구나 당뇨병 환자에게 준 두 시험이 같은 방향의 답을 낸 셈이다.

하루 4 g 처방약 — 결과가 둘로 갈렸다

REDUCE-IT. 이 시험은 대상부터 좁혔다. 이미 심혈관 질환이 있거나 당뇨병에 다른 위험 요인이 있는 사람 가운데, 스타틴을 먹는데도 공복 중성지방이 135~499 mg/dL이고 LDL 콜레스테롤은 41~100 mg/dL인 사람만 모았다. 8,179명 중 70.7%가 이미 심혈관 사건을 겪은 이차 예방 대상이었다. 고도로 정제한 EPA 에틸에스터(아이코사펜트 에틸)를 2 g씩 하루 두 번, 모두 4 g을 줬고 중앙 4.9년 추적했다.

주 결과(심혈관 사망 · 비치명적 심근경색 · 비치명적 뇌졸중 · 관상동맥 재개통술 · 불안정 협심증)는 EPA 무리 17.2%, 위약 무리 22.0%로 위험비 0.75(0.68~0.83)였다. 핵심 부 결과는 11.2% 대 14.8%로 위험비 0.74(0.65~0.83)였고, 심혈관 사망도 4.3% 대 5.2%로 위험비 0.80(0.66~0.98)이었다. 1 g 시험들과는 크기가 다른 결과다.

STRENGTH. REDUCE-IT의 결과를 다른 제품으로 확인하려 한 시험이 STRENGTH다. 스타틴을 먹으면서 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 고위험 환자 13,078명에게 EPA와 DHA를 함께 담은 카복실산 제형(omega-3 CA) 하루 4 g 또는 옥수수기름을 줬다. 평균 나이는 62.5세, 여성은 35%였다.

시험은 2020년 1월 8일, 중간 분석에서 이득 가능성이 낮다고 판단돼 멈췄다. 주 결과는 785명(12.0%) 대 795명(12.2%)으로 위험비 0.99(0.90~1.09)였다. 위장 이상 반응은 오메가3 무리 24.7%, 옥수수기름 무리 14.7%로 더 많았다. 연구진은 이 제형을 고위험 환자의 주요 심혈관 사건을 줄이는 데 쓰는 것을 지지하지 않는다고 결론 내렸다.

같은 하루 4 g, 비슷한 고위험 대상인데 위험비가 0.75와 0.99로 갈렸다. 이 차이를 두고 학계에서 가장 많이 거론된 설명은 두 가지다.

갈림길 하나 — 비교에 쓴 기름

무작위 시험에서 «위약»은 아무 작용도 없어야 한다. 그런데 기름 캡슐의 위약은 결국 다른 기름이다. REDUCE-IT는 미네랄 오일을, STRENGTH는 옥수수기름을 비교군에 썼다.

REDUCE-IT 참여자의 혈액을 다시 분석한 2022년 연구는, 미네랄 오일 무리에서 12개월 동안 염증 표지자가 올랐다고 보고했다. 중앙 변화로 인터루킨-1β 28.9%, 고감도 C 반응 단백(hsCRP) 21.9%, 인터루킨-6 16.2%, 산화 LDL 10.9%였다. EPA 무리에서는 이런 변화가 작았다. 비교군의 위험 표지자가 올라갔다면, 두 무리의 차이 일부는 EPA가 위험을 낮춰서가 아니라 비교군의 위험이 조금 올라가서 생겼을 수 있다는 의문이 나온다.

다만 같은 논문의 연구진은 이 결과가 REDUCE-IT 전체 사건 감소의 해석에 어떤 영향을 주는지는 불확실하다고 적었다. 표지자가 올랐다는 것은 확인된 사실이지만, 그것이 사건 차이를 얼마나 설명하는지는 아직 숫자로 정리되지 않았다. 2024년의 한 리뷰 논문은 STRENGTH의 옥수수기름 무리에서는 LDL 콜레스테롤이 이렇게 오르지 않았다고 정리했다.

갈림길 둘 — EPA만인가, EPA와 DHA를 섞었나

두 번째 설명은 성분이다. REDUCE-IT는 EPA만 정제한 약을, STRENGTH는 EPA와 DHA를 섞은 약을 썼다.

앞의 리뷰 논문은 두 시험의 숫자를 나란히 놓았다. REDUCE-IT는 하루 EPA 3,840 mg을 줬고 12개월 뒤 혈중 EPA가 144.0 μg/mL였다. STRENGTH는 하루 EPA 2,200 mg과 DHA 800 mg을 줬고 혈중 EPA는 89.6 μg/mL였다. 같은 «4 g»이라도 EPA 자체의 양과 혈중 농도가 달랐던 것이다. 이 리뷰는 STRENGTH의 중앙 추적 기간을 42.0개월로 적었다.

EPA 단독이 더 낫다는 설명은 아직 가설이다. 두 약을 한 시험 안에서 직접 맞붙인 결과가 아니고, 대상 · 비교 기름 · 추적 기간이 함께 달랐기 때문이다. 비교 기름 설명과 성분 설명은 서로를 배제하지도 않는다. 둘 다 조금씩 작용했을 수도 있고, 어느 쪽도 결정적이지 않을 수도 있다.

함께 늘어난 것 — 심방세동

오메가3 시험을 읽을 때 빠뜨리기 쉬운 숫자가 심방세동이다. REDUCE-IT에서 심방세동이나 심방조동으로 입원한 비율은 EPA 무리 3.1%, 위약 무리 2.1%였다. 심각한 출혈은 2.7% 대 2.1%였고 통계적 차이에는 이르지 않았다.

2021년 연구진은 심혈관 결과를 본 오메가3 무작위 시험 가운데 심방세동을 보고한 7개, 81,210명을 묶어 분석했다. 가중 평균 추적 기간은 4.9년이었다. 오메가3 무리의 심방세동 위험비는 1.25(1.07~1.46)였다. 용량별로 나누면 하루 1 g 넘게 준 시험에서 1.49(1.04~2.15), 1 g 이하에서 1.12(1.03~1.22)였고, 용량이 1 g 늘 때마다 위험비가 1.11씩 커지는 관계가 나왔다.

고용량에서 심혈관 사건이 줄었다는 결과와 심방세동이 늘었다는 결과는 같은 시험군에서 나왔다. 어느 한쪽만 떼어 말하면 그림의 절반만 보여 주는 셈이다.

시험 전체를 묶은 코크란 검토

개별 시험을 넘어 전체 근거를 보려면 코크란 체계적 문헌고찰이 기준점이 된다. 2020년 판은 86개 무작위 시험, 162,796명을 모았다.

• 장쇄 오메가3(EPA · DHA)를 늘려도 전체 사망에는 거의 또는 전혀 영향이 없었다. 위험비 0.97(0.93~1.01)이며 근거의 확실성은 «높음»으로 매겼다.
• 관상동맥질환 사건은 위험비 0.91(0.85~0.97)로 약간 줄 수 있으며, 한 명의 사건을 막으려면 167명이 먹어야 하는 정도로 계산됐다.
• 혈중 중성지방은 용량에 비례해 약 15% 낮아졌다.

검토진은 이 근거의 대부분이 보충제 시험에서 나왔고, 관상동맥질환에 대한 감소는 중간 또는 낮은 확실성의 근거라고 결론에 적었다. «전체 사망은 거의 그대로, 관상동맥 사건은 조금»이라는 그림은 개별 시험이 갈린 모습과도 어긋나지 않는다.

원문이 답한 것과 답하지 않은 것

네 시험과 두 분석을 겹쳐 보면, 원문이 분명하게 답한 질문과 아직 열려 있는 질문이 나뉜다.

원문이 분명하게 답한 것

• 일반 중년 · 노년(VITAL)과 심혈관 질환 없는 당뇨병 환자(ASCEND)에게 하루 1 g 캡슐은 주 결과에서 비교군과 차이가 없었다.
• 스타틴 복용 중 중성지방이 높은 고위험 환자에게 하루 4 g 순수 EPA는 미네랄 오일 비교군보다 주 결과 사건이 적었다.
• 하루 4 g EPA + DHA 제형은 옥수수기름과 차이가 없어 중간에 멈췄다.
• 오메가3 시험을 모으면 심방세동 위험이 높아지는 방향이었고, 고용량에서 더 컸다.

아직 열려 있는 질문

• REDUCE-IT의 차이 가운데 얼마가 EPA 효과이고 얼마가 비교 기름 때문인지.
• EPA 단독과 EPA + DHA의 차이가 실제로 있는지(직접 맞붙인 시험 없음).
• VITAL의 심근경색 감소가 다른 시험에서도 재현되는지.
• 생선을 자주 먹는 식생활의 집단에서 같은 결과가 나오는지 — 이 시험들은 주로 미국 · 유럽 · 다국가 참여자를 대상으로 했다.

자주 묻는 질문

참고 자료

• Manson JE, et al. Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. New England Journal of Medicine. 2019 — 25,871명 · 남 50세 · 여 55세 이상, 하루 1 g(EPA 460 mg · DHA 380 mg), 중앙 5.3년, 주요 심혈관 사건 386 대 419 · 위험비 0.92, 침습암 1.03, 심근경색 145 대 200 · 0.72, 관상동맥질환 0.83, 뇌졸중 1.04, 심혈관 사망 0.96, 전체 사망 1.02, 오메가3 지수 2.67 → 4.13%, 다중 비교 보정 없음 · 해석 주의 문구. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
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• Nicholls SJ, et al. Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events (STRENGTH). JAMA. 2020 — 13,078명, 하루 4 g omega-3 CA(EPA+DHA) 대 옥수수기름, 평균 62.5세 · 여성 35%, 2020년 1월 8일 중간 분석 뒤 중단, 주 결과 12.0% 대 12.2% · 위험비 0.99, 위장 이상 반응 24.7% 대 14.7%. europepmc.org
• Ridker PM, et al. Effects of Randomized Treatment With Icosapent Ethyl and a Mineral Oil Comparator on Inflammatory Biomarkers: A REDUCE-IT Biomarker Substudy. Circulation. 2022 — 미네랄 오일 무리 12개월 중앙 변화 인터루킨-1β 28.9% · hsCRP 21.9% · 인터루킨-6 16.2% · 산화 LDL 10.9%, 결과 해석에 미치는 영향 불확실. europepmc.org
• Gencer B, et al. Effect of Long-Term Marine Omega-3 Fatty Acids Supplementation on the Risk of Atrial Fibrillation in Randomized Controlled Trials of Cardiovascular Outcomes. Circulation. 2021 — 7개 시험 81,210명, 평균 4.9년, 심방세동 위험비 1.25, 하루 1 g 초과 1.49 · 1 g 이하 1.12, 1 g 늘 때마다 1.11. europepmc.org
• Abdelhamid AS, et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020 — 86개 시험 162,796명, 전체 사망 위험비 0.97(높은 확실성), 관상동맥질환 사건 0.91 · 치료 필요 수 167, 중성지방 약 15% 감소. europepmc.org
• Zhang W, et al. Unraveling the discrepancies between REDUCE-IT and STRENGTH trials with omega-3 fatty acids: new analytical approaches. Frontiers in Nutrition. 2024 — 리뷰 논문 — REDUCE-IT EPA 하루 3,840 mg · 12개월 혈중 EPA 144.0 μg/mL, STRENGTH EPA 2,200 mg · DHA 800 mg · 혈중 EPA 89.6 μg/mL, STRENGTH 중앙 추적 42.0개월, 옥수수기름 무리 LDL 변화. pmc.ncbi.nlm.nih.gov