비타민 D 보충제, 대규모 시험은 무엇을 보여 줬나 — VITAL 이후

관찰 연구와 무작위 시험이 다른 질문에 답한다

혈중 비타민 D 농도는 햇볕을 쬐는 시간, 몸무게, 식사, 운동량과 함께 움직인다. 그래서 «비타민 D가 낮은 사람에게 병이 많았다»는 관찰 결과는 비타민 D 자체의 효과일 수도 있고, 바깥 활동이 적거나 이미 몸이 좋지 않은 사람의 특징일 수도 있다. 보충제를 무작위로 나눠 먹이면 이런 차이가 두 무리에 고르게 나뉘므로, 남는 차이를 보충제의 효과로 읽을 수 있다.

2011년 미국 의학한림원(당시 Institute of Medicine) 위원회도 이 점을 짚었다. 위원회는 칼슘과 비타민 D가 뼈 건강에 중요한 역할을 한다는 근거는 받아들였지만, 뼈 밖의 효과에 대한 근거는 인과를 말하기에 결론이 나지 않았고 필요량을 정하는 데 쓰기에도 부족하다고 정리했다. VITAL은 바로 이 «뼈 밖의 효과»를 무작위 시험으로 따져 보려고 설계됐다.

VITAL은 어떻게 설계됐나

VITAL은 미국 전역에서 50세 이상 남성과 55세 이상 여성을 모아 진행한 무작위 위약 대조 시험이다. 참여자는 25,871명이었고 이 가운데 흑인 참여자가 5,106명이었다. 평균 나이는 67.1세였다.

설계는 «2×2 요인 설계»라 불리는 방식이다. 비타민 D3 하루 2,000 IU와 위약, 오메가3 지방산 하루 1 g과 위약을 서로 엇갈려 배정해, 한 시험에서 두 보충제를 함께 따졌다. 이 글은 비타민 D 쪽 결과만 본다. 참여자는 시험 밖에서 종합비타민 등으로 먹는 비타민 D를 하루 800 IU 이하로 제한하는 데 동의해야 했다.

시험을 시작할 때 참여자의 평균 혈중 25-하이드록시비타민 D 농도는 30.8 ng/mL였다. 20 ng/mL 아래인 사람은 12.7%였다. 비타민 D 무리의 평균 농도는 시작 때 29.8 ng/mL에서 1년 뒤 41.8 ng/mL로 올랐고, 위약 무리는 거의 변하지 않았다. 정해진 캡슐의 3분의 2 이상을 먹은 비율은 비타민 D 무리 82.0%, 위약 무리 80.3%였다. 보충제가 실제로 몸에 들어가 혈중 농도를 올렸다는 것은 확인된 셈이다.

주 결과 — 암과 심혈관 사건

VITAL이 미리 정한 주 결과는 두 가지였다. 모든 종류의 침습암, 그리고 심근경색 · 뇌졸중 · 심혈관 사망을 묶은 주요 심혈관 사건이다.

중앙 5.3년 추적 동안 암은 1,617명에게서 진단됐다. 비타민 D 무리 793명, 위약 무리 824명이었고 위험비는 0.96(95% 신뢰구간 0.88~1.06)이었다. 주요 심혈관 사건은 805명에게서 생겼다. 비타민 D 무리 396명, 위약 무리 409명으로 위험비는 0.97(0.85~1.12)이었다. 두 신뢰구간 모두 1을 걸치고 있어서, 연구진은 비타민 D 보충이 침습암이나 심혈관 사건을 위약보다 줄이지 않았다고 결론 내렸다.

부차 결과도 같은 방향이었다. 유방암 위험비 1.02, 전립선암 0.88, 대장암 1.09였고 모두 신뢰구간이 1을 걸쳤다. 전체 사망 978명에서 위험비는 0.99(0.87~1.12)였다. 고칼슘혈증 같은 이상 반응이 늘지는 않았다.

암 사망만 따로 보면

눈여겨볼 숫자가 하나 있다. 암 사망 341명에서 위험비는 0.83(0.67~1.02)으로, 신뢰구간이 1을 살짝 걸쳤다. 연구진은 본문에서 추적 처음 1년과 2년의 사건을 빼고 다시 분석하면 암 사망 위험비가 각각 0.79(0.63~0.99), 0.75(0.59~0.96)였다고 보고했다. 보충제가 암 발생보다 진행에 관여할 수 있다는 가설과 이어지는 결과지만, 미리 정한 주 결과가 아니라 부차 결과를 나눠 본 분석이라는 점을 함께 읽어야 한다.

같은 참여자에서 나온 뒤 결과 — 골절과 자가면역

VITAL 참여자는 이후 다른 질문에도 쓰였다.

골절. 2022년에 나온 보조 연구는 같은 참여자에서 확인된 골절 1,991건(1,551명)을 분석했다. 위약과 비교한 위험비는 전체 골절 0.98(0.89~1.08), 비척추 골절 0.97(0.87~1.07), 고관절 골절 1.01(0.70~1.47)이었다. 나이 · 성별 · 체질량지수 · 시작 때 혈중 농도에 따라 결과가 달라지지도 않았다. 연구진은 결핍 · 저골량 · 골다공증을 이유로 고르지 않은 대체로 건강한 중년 · 노년에서 비타민 D3가 골절을 의미 있게 줄이지 않았다고 결론 내렸다. «뼈에는 좋다»는 통념과 부딪히는 결과처럼 보이지만, 대상이 결핍이 아닌 사람들이었다는 조건이 붙는다.

자가면역 질환. 같은 해 나온 분석은 류마티스 관절염, 류마티스 다발근통, 자가면역 갑상선 질환, 건선 등을 의무 기록으로 확인했다. 비타민 D 무리 123명, 위약 무리 155명에게서 생겼고 위험비는 0.78(0.61~0.99)이었다. 연구진은 5년간의 보충이 자가면역 질환을 22% 줄였다고 결론에 적었다. 다만 신뢰구간의 위쪽 끝이 0.99로 1에 거의 닿아 있고, 원래 시험의 주 결과가 아니라 뒤에 따져 본 결과라는 점에서 다른 시험으로 다시 확인될 필요가 있는 결과로 읽는 것이 맞다.

매달 고용량을 준 D-Health

호주에서는 다른 방식의 시험이 진행됐다. D-Health 시험은 60세 이상 21,315명에게 비타민 D3 60,000 IU를 한 달에 한 번, 5년 동안 먹였다. 주 결과는 전체 사망이었다.

중앙 5.7년 추적 동안 사망은 1,100명이었고 위약 538명, 비타민 D 562명이었다. 전체 사망 위험비는 1.04(0.93~1.18), 암 사망 위험비는 1.15(0.96~1.39)였다. 무작위로 고른 참여자의 혈액에서 잰 평균 농도는 위약 무리 77 nmol/L, 비타민 D 무리 115 nmol/L였다.

처음 2년을 뺀 탐색 분석에서는 비타민 D 무리의 암 사망 위험비가 1.24(1.01~1.54)로 오히려 높게 나왔다. 연구진은 결론에서 결핍이 아닌 사람에게 이 투여 방식(매달 고용량)이 적절하지 않을 수 있다고 조심스럽게 적었다.

같은 «처음 2년 제외» 분석에서 VITAL(매일)과 D-Health(매달)의 암 사망 방향이 엇갈렸다는 점은 흥미롭다. 그러나 둘 다 탐색 분석이고 대상과 나라도 달라서, 이 차이만으로 투여 방식의 효과를 말할 수는 없다.

혈중 농도 숫자 읽기 — 20, 50, 그리고 합의 없음

검진표에서 비타민 D 숫자를 받아 보면 기준을 어디에 둘지 헷갈린다. 2011년 의학한림원 보고서는 하루 권장 섭취량을 1~70세 600 IU, 71세 이상 800 IU로 정했고, 이 양이 혈중 농도 20 ng/mL 이상에 해당한다고 설명했다. 9세 이상의 상한 섭취량은 하루 4,000 IU이며, 혈중 농도가 50 ng/mL(125 nmol/L)를 넘으면 이상 반응을 우려해야 한다고 적었다. 같은 보고서는 북미에서 비타민 D 부족이 실제보다 많게 추정돼 왔다고도 지적했다.

미국 예방서비스특별위원회(USPSTF)는 2021년 4월 13일, 증상이 없는 성인에게 비타민 D 결핍 선별 검사를 하는 것의 이득과 해를 판단하기에 근거가 부족하다는 I 등급 권고를 냈다. 이 권고문은 결핍을 정하는 단일한 혈중 기준치가 없고, 최적 건강에 맞는 농도에 대한 합의도 없다고 적었다.

이 숫자들을 겹쳐 보면 VITAL 참여자 다수는 시작부터 이미 권장 기준인 20 ng/mL를 넘어 있었다. 보충제로 농도를 더 올렸을 때 병이 줄지 않았다는 결과는, 이미 충분한 사람에게 더 얹는 효과를 본 것에 가깝다. 반대로 심한 결핍인 사람에게 보충이 어떤 효과가 있는지는 이 시험들로 결론이 나지 않는다.

지침은 지금 어떻게 정리하나

2024년 미국 내분비학회 지침은 이런 시험 결과를 모아 다음과 같이 정리했다.

• 75세 미만의 건강한 성인에게는 질병 위험을 낮추려고 권장 섭취량보다 많은 비타민 D를 일상적으로 먹는 것을 권하지 않는다.
• 75세 이상에게는 사망 위험을 낮출 가능성을 이유로 일상적 보충을 제안한다.
• 이런 일반 인구에게 혈중 농도를 일상적으로 검사하는 것은 권하지 않는다.
• 비타민 D가 필요한 50세 이상에게는 간헐적 고용량보다 매일 복용을 제안한다.

지침은 시험마다 용량과 방식이 달라 최적 용량은 여전히 분명하지 않다고 덧붙였다. 나이에 따라 권고가 갈리는 지점이 있다는 것, 그리고 «많이 먹을수록 좋다»는 방향의 근거는 없다는 것이 지금 지침의 요지다.

확정된 것과 연구진의 주장을 가르면

확정된 사실(원문으로 확인한 것)

• VITAL에서 하루 2,000 IU를 중앙 5.3년 먹은 무리는 위약 무리와 비교해 침습암 · 주요 심혈관 사건 · 전체 사망에서 통계적으로 의미 있는 차이가 없었다.
• 같은 참여자에서 골절도 차이가 없었고, 이 결과는 시작 때 혈중 농도에 따라 달라지지 않았다.
• D-Health에서 매달 60,000 IU는 전체 사망을 줄이지 않았다.
• 보충제는 두 시험 모두에서 혈중 농도를 실제로 올렸다.

연구진의 해석 · 아직 열린 질문

• VITAL의 암 사망 감소(처음 1 · 2년 제외)와 자가면역 질환 감소는 주 결과가 아니어서 다른 시험의 확인이 필요하다.
• 매일 복용과 매달 고용량의 차이는 탐색 분석의 엇갈린 방향에서 나온 가설이다.
• 심한 결핍인 사람, 한국인처럼 햇볕 · 식생활 조건이 다른 집단에서 같은 결과가 나오는지는 이 시험들이 답하지 않았다.

자주 묻는 질문

참고 자료

• Manson JE, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2019 — 25,871명 · 남 50세 · 여 55세 이상, 하루 2,000 IU, 중앙 5.3년, 암 · 주요 심혈관 사건 · 암 사망 · 전체 사망 위험비, 평균 67.1세, 시작 혈중 30.8 ng/mL, 1년 뒤 29.8 → 41.8 ng/mL, 처음 1 · 2년 제외 암 사망, 복용률, 외부 복용 800 IU 제한. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• LeBoff MS, et al. Supplemental Vitamin D and Incident Fractures in Midlife and Older Adults. New England Journal of Medicine. 2022 — 골절 1,991건 · 1,551명, 전체 · 비척추 · 고관절 골절 위험비, 시작 혈중 농도에 따른 차이 없음. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• Hahn J, et al. Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ. 2022 — 자가면역 질환 123명 대 155명, 위험비 0.78(0.61~0.99), 연구진 결론 22%. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• Neale RE, et al. The D-Health Trial: a randomised controlled trial of the effect of vitamin D on mortality. Lancet Diabetes & Endocrinology. 2022 — 60세 이상 21,315명, 매달 60,000 IU, 중앙 5.7년, 전체 사망 · 암 사망 위험비, 처음 2년 제외 탐색 분석, 혈중 77 · 115 nmol/L. europepmc.org
• Ross AC, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011 — 권장량 600 IU(1~70세) · 800 IU(71세 이상), 혈중 20 ng/mL, 상한 4,000 IU, 50 ng/mL 넘으면 우려, 뼈 밖 효과 근거 불충분. pmc.ncbi.nlm.nih.gov
• US Preventive Services Task Force. Screening for Vitamin D Deficiency in Adults. 2021 — 증상 없는 성인 선별 검사 I 등급(근거 불충분), 결핍을 정하는 단일 기준치 없음. uspreventiveservicestaskforce.org
• Demay MB, et al. Vitamin D for the Prevention of Disease: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2024 — 75세 미만 건강한 성인 권장량 이상 일상 복용 비권고, 75세 이상 일상 복용 제안, 일상적 혈중 검사 비권고, 고용량 간헐 투여보다 매일 복용. europepmc.org